Как два белка могут изменить будущее лечения шизофрении

Исследователи обнаружили взаимодействие между двумя белками мозга, MAP6 и Kv3.1, которое влияет на память, движение и тревожность у мышей. Это открытие может привести к разработке новых стратегий лечения шизофрении. Когда эти белки не могут взаимодействовать, возникают негативные поведенческие симптомы, связывающие их с конкретными областями мозга, ответственными за такое поведение. Исследование предлагает новые направления лечения шизофрении путем воздействия на эти белковые взаимодействия.

Исследование на мышах выявило решающие факторы, влияющие на подвижность и память.

Ученые обнаружили физическое взаимодействие между двумя белками в клетках мозга, которое можно проследить у мышей, контролируя движение, тревогу и память. По мнению исследователей, полученные результаты могут проложить путь к инновационным методам лечения шизофрении.

Исследовательская группа первой установила, что эти два белка, оба среди десятков белков, связанных с риском развития шизофрении, связываются друг с другом в нормальных условиях во многих областях мозга, и что их связь была обнаружена у мышей быть ключом к поддержанию нормального движения, функции памяти и регуляции тревоги.

Они обнаружили, что когда эта связь не происходит должным образом, это может отрицательно сказаться на поведении: у мышей нарушается способность белков взаимодействовать, повышается гиперактивность, снижается избегание риска и ухудшается память. Хотя бред и галлюцинации являются отличительными симптомами шизофрении, это состояние также включает в себя дополнительные симптомы, включая проблемы с движением и памятью.

• «Эти два белка, по-видимому, не связаны друг с другом, и наше исследование выявило связь между ними, которая ранее не признавалась», — сказал ведущий автор Чэнь Гу, доцент кафедры биологической химии и фармакологии Медицинского колледжа Университета штата Огайо.
• «Существует более 100 генов, которые были идентифицированы как гены риска шизофрении, но мы до сих пор не знаем реальных механизмов, лежащих в основе этих рисков», — сказал Гу.
• «Мы надеемся, что лучшее понимание этого механизма может помочь в долгосрочной перспективе найти новое лечение, которое могло бы принести пользу пациентам с шизофренией».

Исследование было недавно опубликовано в журнале Molecular Psychiatry.

Углубляясь во взаимодействия и функции белков

Предыдущие посмертные исследования выявили гены риска шизофрении на основе признаков дисфункции белков, обнаруженных в тканях головного мозга. Среди них белки, участвующие в этом исследовании: MAP6, который играет роль в поддержке цитоскелета нейрона или, точнее, микротрубочек, и Kv3.1, который помогает контролировать максимальную частоту передачи электрических сигналов нейронами.

Лаборатория Гу изучала Kv3.1 в течение многих лет, часто работая с генетически измененными мышами, у которых отсутствует этот ген. Когда команда начала изучать связь между Kv3.1 и MAP6, автор первого исследования Ди Ма, аспирант лаборатории, обнаружил, что мыши, у которых отсутствуют гены для обоих белков, испытывают схожие изменения в поведении.

• «Именно так мы начали более детально изучать их отношения», — сказал Гу.

В этом исследовании Ма и ее коллеги по лаборатории более детально рассмотрели, как связь белков связана с поведением, нарушая их способность связываться друг с другом в определенных областях мозга мышей: гиппокампе, который управляет обучением и памятью, и рядом миндалевидное тело, где обрабатываются эмоции.

Исследователи обнаружили, что нарушение связи белков в миндалевидном теле приводит к снижению способности избегать риска, что у мышей проявляется в отсутствии страха высоты. Блокирование прикрепления белков в гиппокампе приводило к гиперактивности и снижению распознавания знакомого объекта. Хотя некоторые изменения в поведении в этих экспериментах отличались от более длинного списка изменений, наблюдаемых у мышей, у которых полностью отсутствовал один или оба гена, это открытие дало важную информацию о том, где взаимодействия белков или их отсутствие оказывают наиболее сильное влияние на поведение.

• «Различные физиологические функции, которыми мы занимаемся ежедневно, управляются разными областями мозга», — сказал Гу.
• «Это достижение, достигнутое нашим исследованием — поскольку раньше мы знали, что такие поведенческие изменения наблюдаются только у мышей с глобальным нокаутом, мы на самом деле не знали, какая область мозга за них отвечает».

Дальнейшие исследования и последствия

Следующим шагом в лаборатории Гу станет изучение любых связей между социальным поведением мышей и функциями этих белков в префронтальной коре — области мозга, важной для принятия решений и планирования.

В серии экспериментов по биохимии и клеточной биологии исследователи также определили, как белки связываются и как эта связь влияет на их расположение внутри нейронов. Результаты показали, что MAP6 стабилизирует канал Kv3.1 в определенном типе интернейронов, помогая этим клеткам поддерживать сигналы мозга на равном уровне. С другой стороны, снижение экспрессии MAP6 резко снижало уровень Kv3.1 в этих интернейронах.

Совокупные результаты показывают, что, когда белки не связываются должным образом, Kv3.1 недостаточно для поддержания функции контроля сигналов интернейронов, что приводит к дисбалансу нейронного торможения и возбуждения в пораженных участках мозга – и связанному с этим негативному поведенческому поведению. симптомы. Этот тип интернейронов, способных генерировать нервные импульсы высокой частоты, представляет собой ключевую терапевтическую мишень при шизофрении.

• «Наше исследование также обеспечивает связь между дисфункцией MAP6 и дисфункцией сигналов межнейронов, и теперь мы знаем, что есть два белка, которые взаимодействуют, и что один может изменять другой», — сказал Гу.
• «Это открывает потенциальные новые направления для стратегий лечения».