Главная / Новости / Почему некоторые люди никогда не болеют?

Почему некоторые люди никогда не болеют?


31 июля 2022

Исследование показало, что однажды переносимость патогенов может быть повышена для лечения инфекций у людей и других животных.

Лекарства, которые можно использовать для лечения инфекций у млекопитающих, вызывая толерантность к патогенам, были обнаружены в ходе исследований на эмбрионах лягушек.

Почему одни люди всегда кажутся здоровыми, а другие часто заражаются вирусами и бактериями?

Несмотря на то, что каждую ночь он спит рядом с больным партнером, как может супруг больного избежать заражения его болезнью? Во время эпидемии COVID-19 подобные вопросы встали на первое место в умах многих людей. Маловероятный источник, головастики, помогает ученым приблизиться к поиску ответов на эти вопросы.

Исследователи из Института биологической инженерии Висса при Гарвардском университете определили препараты, которые могут поддерживать жизнь развивающихся головастиков лягушки Xenopus laevis даже в присутствии смертельных бактерий, а также открыли генетические и биологические механизмы, повышающие устойчивость к болезням, способность клеток и тканей сопротивляться повреждению в присутствии вторгшихся патогенов. Поскольку многие из тех же процессов существуют и у млекопитающих, возможно, что методы формирования толерантности к патогенам однажды можно будет использовать для лечения инфекций у людей и других животных.

Почему некоторые люди никогда не болеют?

«Стандартный подход к лечению инфекций за последние 75 лет заключался в том, чтобы сосредоточиться на уничтожении возбудителя, но чрезмерное использование антибиотиков в животноводстве и у людей привело к появлению устойчивых к антибиотикам бактерий, с которыми нам приходится сталкиваться все труднее и труднее. убийство. Наше исследование показало, что сосредоточение внимания на изменении реакции хозяина на патоген, а не на уничтожении самого патогена, может быть эффективным способом предотвращения смерти и болезней без усугубления проблемы устойчивости к антибиотикам», — сказала первый автор Меган Сперри, доктор философии. научный сотрудник с докторской степенью в Институте Wyss, со-наставником которого являются преподаватели Wyss Майкл Левин, доктор философии. и Дональд Ингбер, доктор медицины, доктор философии.

Исследование было недавно опубликовано в журнале Advanced Science.

Картирование сети толерантности к головастикам

В ходе исследований за последние несколько десятилетий было широко установлено, что некоторые носители могут переносить инфекционные инфекции, которые должны вызывать у них заболевание. Известно, что африканские и азиатские обезьяны менее чувствительны к некоторым патогенам, чем люди и наши близкие родственники-обезьяны, а мыши, например, могут переносить вызывающие пневмонию бактерии Pneumococcus в своих носовых ходах, не проявляя никаких симптомов болезни.

Согласно биологическим исследованиям устойчивости к болезням, активация стрессовых реакций, которые часто вызываются низким уровнем кислорода (гипоксией), связана с переносимостью болезней.

Эти клеточные реакции влияют на подвижность ионов металлов, которые необходимы для выживания бактерий, и перепрограммируют Т-клетки, что уменьшает степень воспаления, которое они вызывают.

Сперри и ее команда хотели посмотреть, смогут ли они использовать комбинацию вычислительных методов и лабораторных экспериментов, чтобы выявить гены и молекулярные пути, контролирующие толерантность у лягушек Xenopus, а затем найти существующие лекарства, которые могли бы активировать эти пути и вызвать состояние толерантности против патогенов в рамках продолжающегося поиска Института Висса по выявлению препаратов, которые могли бы воспроизвести эти биологические процессы и вызвать толерантность у людей.

Они решили использовать эмбрионы лягушки Xenopus для своих исследований, потому что эти эмбрионы легко выращивать и анализировать в больших количествах, и известно, что они проявляют естественную устойчивость к высоким нагрузкам определенных типов бактерий. Они подвергли эмбрионы воздействию шести различных видов патогенных бактерий, а затем проанализировали паттерны экспрессии генов животных после заражения. Эмбрионы, столкнувшиеся с более агрессивными видами Aeromonas. hydrophila и Pseudomonas aeruginosa продемонстрировали видимые изменения в своем физическом развитии через 52 часа после заражения и широко распространенные модификации их паттернов экспрессии генов через день после заражения, отражающие физиологические реакции животных на патогены.

Остальные четыре вида не вызвали видимых изменений в эмбрионах, что сначала предполагало, что животные не реагировали на патогены. Но генетический анализ показал другую историю. В то время как два вида, S. aureus и S. pneumoniae, вызывали очень мало генетических изменений в профилях экспрессии генов эмбрионов, виды Acinetobacter baumanii и Klebsiella pneumoniae вызывали значительные изменения в наборе из 20 генов, которые не менялись во время инфекции с более агрессивными бактериями. Эти генетические изменения, по-видимому, коррелируют с положительным влиянием на здоровье развивающихся лягушек, подразумевая, что они могут быть вовлечены в реакцию толерантности животных.

  • Исследователи использовали вычислительный подход для сопоставления генов Xenopus, которые претерпели значительные изменения с соответствующими генами у людей, и проанализировали, как эти гены взаимодействуют друг с другом, организовав их в «генные сети».
  • Они обнаружили, что эмбрионы, перенесшие A. baumanii и K. pneumoniae, имели значительные сдвиги в своих генных сетях, которые отличались от сдвигов, наблюдаемых у эмбрионов, которые погибли от инфекции A. hydrophila и P. aeruginosa.
  • Один конкретный ген, HNF4A, сильно активировался у толерантных эмбрионов и был связан с несколькими генами, участвующими в транспортировке ионов металлов и повышении доступности кислорода — оба процесса ранее связывались с толерантностью к болезням. HNF4A также помогает поддерживать циркадный ритм, и ученые обнаружили, что переключение светового цикла эмбрионов повышает устойчивость к инфекции A. hydrophila, что повышает интригующую возможность того, что модуляция циркадных ритмов может повлиять на реакцию организма на инфекцию.

«Было очень интересно увидеть, что толерантность к патогенам, по-видимому, модулируется несколькими скоординированными биологическими процессами — гипоксией, транспортом ионов металлов и циркадными ритмами — потому что можно было бы разработать целый класс лекарств, которые одновременно воздействуют на несколько путей, чтобы помочь сделать организмы более устойчивы к повреждению инфекцией, избегая при этом нежелательных побочных эффектов», — сказал соавтор Ричард Новак, доктор философии, бывший ведущий инженер Института Висса, который в настоящее время является соучредителем и генеральным директором Unravel Biosciences.

Лечи тело, а не клопа

Вооружившись этими многообещающими результатами, Сперри, Новак и их команда отправились посмотреть, смогут ли они найти какие-либо подобные лекарства. Во-первых, они сравнили сигнатуру генной экспрессии, которую они идентифицировали у толерантных эмбрионов Xenopus, с существующими данными о мышах и приматах, инфицированных бактериями, к которым они были толерантны. Они обнаружили, что генные сети у толерантных эмбрионов Xenopus имеют общие ключевые совпадения с генными сетями, найденными у толерантных мышей и приматов, и что двенадцать генов были общими для всех видов. Среди этих генов было несколько, которые участвуют в процессе, называемом передачей сигналов ядерного фактора каппа-В (NF-𝜅B), который регулирует реакцию воспаления на инфекцию, а также транспорт ионов металлов и реакцию клеточной гипоксии.

Почему некоторые люди никогда не болеют?

Уверенные в том, что гены толерантности Xenopus являются хорошим показателем аспектов толерантности у млекопитающих, они затем проверили более 30 фармацевтических препаратов, которые, как известно, влияют на транспорт ионов металлов или гипоксию, путем введения их эмбрионам Xenopus, инфицированным A. hydrophila. Три препарата значительно увеличили выживаемость эмбрионов, несмотря на присутствие патогена, который должен был их убить: дефероксамин, одобренный FDA препарат, который связывается с ионами железа и алюминия; L-мимозин, который связывается с железом и цинком; и гидралазин, который связывается с ионами металлов и также расширяет кровеносные сосуды.

Поскольку известно, что транспорт ионов металлов и пути гипоксии взаимосвязаны, исследователи предположили, что эти препараты для удаления металлов стабилизируют биологический белок под названием HIF-1𝛼. HIF-1𝛼 регулирует реакцию клеток на гипоксию и может участвовать в снижении повреждения тканей и повышении устойчивости к заболеваниям. Итак, ученые ввели препарат под названием 1,4-DPCA, который, как известно, усиливает активность HIF-1𝛼 посредством отдельного, но родственного механизма. Этот препарат увеличил выживаемость эмбрионов Xenopus более чем на 80% в присутствии смертоносных бактерий. Когда исследователи добавили ингибитор HIF-1𝛼 вместе с 1,4-DPCA, эмбрионы стали жертвами инфекции, подтверждая, что HIF-1𝛼 действительно играет ключевую роль в устойчивости к инфекциям.

Важно отметить, что гены Xenopus, уровни экспрессии которых претерпели наибольшие изменения из-за лечения 1,4-DPCA, также присутствовали в 20-генной сигнатуре толерантности к патогенам, которую исследователи идентифицировали ранее, что позволяет предположить, что препарат имитирует аспекты естественной толерантность, включая модулирующие гены, участвующие в связывании ионов металлов.

«С тех пор как микробная теория болезней стала приниматься наукой в 19 веке, лечение было сосредоточено на самих патогенах. Но эти эксперименты показывают, что модулирование физиологических реакций хозяина на патоген заслуживает такого же внимания и может предложить столь необходимый альтернативный подход к лечению болезни», — сказал соавтор и сотрудник факультета Wyss Майкл Левин, доктор философии который также является председателем Ванневара Буша и директором Центра открытий Аллена в Университете Тафтса.

Однако исследователи предупреждают, что препараты, вызывающие толерантность, не являются панацеей от инфекций. Повышение толерантности людей к инфекциям может означать, что они никогда полностью не удалят вредный патоген из своего организма, что может иметь долгосрочные последствия для здоровья. Кроме того, эти люди с устойчивыми инфекциями низкой степени тяжести могут распространять возбудитель среди других, более восприимчивых. Таким образом, препараты, повышающие толерантность, вероятно, лучше всего использовать в сочетании с другими мерами, такими как вакцины, или в отдельных чрезвычайных ситуациях, таких как защита врачей и медсестер, которые реагируют на вспышку смертельного патогена.

«Это прекрасный пример переворачивания научных или медицинских парадигм с ног на голову: вместо того, чтобы искать еще один узконаправленный антибиотик, к которому в будущем у патогенов разовьется устойчивость, мы решили найти способы стимулировать хозяина к толерантности к широкому спектру инфекций. Хотя эта работа далека от клинической практики, она демонстрирует ценность нестандартного мышления и открывает новые подходы к разработке терапии», — сказал старший автор и директор-основатель Wyss Дональд Ингбер, который также является профессором сосудистой биологии Джуды Фолкмана в Гарвардской медицинской школы (HMS) и Бостонской детской больницы, а также профессор биоинженерии в Гарвардской школе инженерии и прикладных наук имени Джона А. Полсона.

Команда продолжает исследовать реакцию на стресс, аналогичную той, которая обнаружена при переносимости патогенов у Xenopus, в настоящее время в основном в контексте проекта Biostasis Института Висса.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.

Top

Vitaminov.net