Главная / Новости / Как необычные структуры ДНК способствуют развитию рака

Как необычные структуры ДНК способствуют развитию рака


5 января 2022

Новое исследование может иметь значение для лекарств, нацеленных на раковые клетки

Новое исследование рака сообщает, что ДНК, проявляющаяся в виде узловых складок и третьих звеньев между двумя цепями ДНК, может стимулировать развитие рака, а важный регуляторный фермент может быть связан с образованием этих необычных структур.

Структура ДНК

Ученые из Northwestern Medicine и Института иммунологии Ла-Хойи (LJI) обнаружили, что потеря ферментов TET — семейства ферментов, имеющих решающее значение для удаления меток метилирования ДНК — связана с B-клеточной лимфомой. Снижение активности ферментов ТЕТ характерно для многих различных видов рака. Понимание механизмов, лежащих в основе развития рака при потере функции ТЕТ, может открыть дверь для новых стратегий лечения лекарствами, нацеленных на множественные виды рака.

Исследование было недавно опубликовано в журнале Nature Immunology.

Предыдущие исследования показали, что определенные мутации в раковых клетках могут привести к потере функции ТЕТ у пациентов с раком крови и солидным раком, вызывая задержки в клеточной коммуникации. Предыдущие исследования также выявили нестабильность генома, такую как двухцепочечные разрывы в коде ДНК в раковых клетках.

До сих пор две опасные клеточные особенности не были связаны.

В ДНК появляются странные, необычные структуры

Випул Шукла, доцент кафедры клеточной биологии и биологии развития в Медицинской школе Файнберга Северо-Западного университета, вместе с Анджаной Рао, профессором Центра иммунотерапии рака LJI, и Даниэлой Саманьего-Каструита, аспирантом Калифорнийского университета в Сан-Диего, надеялись изучить один из возможных способов связи дефицита ТЕТ и геномной нестабильности.

«Потеря функции ТЕТ происходит при раке; Геномная нестабильность возникает при раке», — сказал Шукла. «Геномная нестабильность также возникает в TET-дефицитных клетках. Мы обнаружили, что измененная регуляция вторичных структур ДНК может быть причиной того, как эти два события связаны друг с другом».

Ученый сначала удалил два типа ферментов TET (TET2 и TET3) в зрелых B-клетках мышей. Тип белых кровяных телец, В-клетки вырабатывают антитела для иммунной системы, чтобы защитить наш организм от инфекции. По словам Шуклы, удаление ферментов ТЕТ имело огромные последствия для гомеостаза В-клеток, и начала проявляться геномная нестабильность.

«У мышей с дефицитом ТЕТ развилась лимфома, и мы наблюдали увеличение меток, связанных с геномной нестабильностью, таких как двухцепочечные разрывы», — сказал Саманьего-Каструита.

Затем команда искала ключи к разгадке того, что происходит на молекулярном уровне, выполнив геномный анализ и обнаружила, что без TET2 и TET3 необычные структуры, называемые G-квадруплексами и R-петлями, начали засорять ДНК B-клеток.

Обычно ДНК выглядит как две параллельные железнодорожные рельсы. Когда белки движутся по дорожке, читают и передают код, они слегка раздвигают дорожки. Но оказалось, что обе структуры ДНК мешают клетке читать код ДНК. R-петли, состоящие из РНК , проскальзывали в качестве третьего рельса в ДНК, а G-квадруплексы появлялись в виде узлов на внешних рельсах, что затрудняло «расстегивание молнии» исходных цепей.

По словам Шуклы, эти структуры делают участки ДНК очень хрупкими и хрупкими.

«Они действуют как препятствия в ДНК, и если они не разрешаются должным образом, они вызывают нестабильность генома», — сказал Шукла. «Это исследование разъяснило нам, что по крайней мере одна из причин, по которой клетки с дефицитом ТЕТ имеют большую геномную нестабильность, может быть связана с накоплением этих структур».

Понимание того, как взаимодействуют опасные геномные нестабильности и явные мутации TET, приближает команду к пониманию злокачественных новообразований B-клеток.

Задержка развития В-клеточной лимфомы

Шукла сказал, что он хотел знать, почему вообще появились структуры, потому что тогда его команда могла бы узнать больше о том, как помешать их формированию. Они обратились к одному регуляторному ферменту под названием DNMT1, который, по-видимому, изменялся в ответ на уровни TET.

В TET-дефицитных B-клетках уровни DNMT1, белков, которые помогают поддерживать метилирование ДНК, были выше. Метилирование ДНК является важной регуляторной меткой в геноме, которая обычно удаляется ферментами TET.

Команда хотела увидеть, восстановит ли удаление белка DNMT1 в TET-дефицитных B-клетках баланс структур G-квадруплекса и R-петли.

Как необычные структуры ДНК способствуют развитию рака

Примечательно, что удаление DNMT1 было связано с резкой задержкой в развитии агрессивных B-клеточных лимфом. Как и предполагалось, это также было связано со снижением уровней G-квадруплексов и R-петель.

  • Исследователи планируют дополнительно изучить эффекты ферментов TET и полагают, что регулирование G-квадруплексов и R-петель может быть одним из многих способов, которыми ферменты TET контролируют стабильность генома. В будущем результаты исследования могут быть использованы для помощи пациентам с разными типами рака.
  • Лаборатория Шуклы в конечном итоге надеется увидеть, как лекарства могут стабилизировать аномальные структуры и работать как эффективное средство лечения злокачественных клеток при многих формах рака. Шукла сказал, что есть большой потенциал и есть чему поучиться.
  • «Строения похожи на черные ящики», — сказал Шукла. «Потому что обычно, когда вы думаете о ДНК, вы думаете о линейном коде из четырех букв. Но это просит вас думать не только о самой последовательности, но и о том, как ДНК может складываться в альтернативные конформации помимо двойной спирали. Это исследование проливает свет на новый аспект биологии генома».

Недавно присоединившийся к Northwestern из LJI, Шукла и его лаборатория сосредоточились на изучении альтернативных структурных конформаций в ДНК.

Исследователи использовали ресурсы усовершенствованного источника света в Национальной лаборатории Лоуренса Беркли, которая является пользовательским центром Управления науки Министерства энергетики США в соответствии с номером контракта DE-AC02-05CH11231.

Среди дополнительных авторов исследования — Чжэнь Донг, Эдахи Гонсалес-Авалос, Цинцин Ян и Кавита Сарма.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Top

Vitaminov.net