Потенциальное лечение фиброза

Фермент-регулирующие макрофаги, обнаруженные как у людей, так и у мышей, открывают дверь для перевода результатов, полученных на мышах, в терапию человека. Кредит: Иссей Такахаши

Согласно исследованию, опубликованному в журнале Cell Death & Disease, ученые из Университета Нагоя в Японии обнаружили два фермента, которые играют роль в поляризации макрофагов — ключевом факторе, влияющем на фиброз.

Результаты исследования предполагают многообещающую возможность лечения пациентов-людей.

Фиброз тканей почек

Фиброз почек — смертельно опасное воспалительное заболевание, которое приводит к окоченению и потере нормальной функции почек. Заболевание связано с механизмом, известным как поляризация макрофагов. Макрофаги, представляющие собой лейкоциты, которые помогают организму бороться с инфекциями и восстанавливать ткани, подвергаются поляризации в ответ на изменения в их микроокружении. Эта поляризация приводит к появлению двух разных типов макрофагов: М1, вызывающего воспаление, и М2, обладающего противовоспалительными способностями и способностью восстанавливать ткани.

Поскольку поляризация макрофагов строго контролируется и включает несколько сигнальных путей и регуляторных сетей, дисбаланс в этом процессе характерен для многих воспалительных заболеваний. У пациентов с фиброзом почек наблюдается дисбаланс между макрофагами М1 и М2. В этой ситуации макрофаги М2, которые в норме подавляют воспаление, чрезмерно пролиферируют и секретируют факторы, способствующие фиброзу.

Хотя эти дисбалансы могут быть терапевтическими мишенями, этому препятствует тот факт, что механизм поляризации макрофагов, вовлеченный в фиброз почек, все еще плохо изучен. Кроме того, молекулярные механизмы поляризации макрофагов имеют мало общего между мышами и людьми, что затрудняет перенос результатов исследований, полученных на мышах, на болезни человека.

Исследовательская группа Университета Нагоя под руководством ассистента профессора Хидэки Тацукавы, аспиранта Йошики Шиноды и профессора Хитоми Киётака из Высшей школы фармацевтических наук в сотрудничестве с профессором Такаёси Суганами и лектором Мияко Танака из Научно-исследовательского института экологической медицины выявила фермент, связанный с фиброзом почек как на мышах, так и на человеческих моделях, называемый белок-сшивающий фермент трансглютаминаза (TG2). Их открытие открывает возможность перевода результатов, полученных на моделях мышей, в методы лечения пациентов-людей.

Участие TG2 в сшивании аминокислотных остатков в белках

Как следует из названия, TG2 участвует в сшивании аминокислотных остатков в белках. В моделях фиброза TG2 индуцирует другой фермент, оксидазу арахидоновой кислоты (ALOX15), посредством процесса перекрестного связывания. Поскольку в предыдущих исследованиях сообщалось, что ALOX15 участвует в индукции макрофагов M2, результаты группы предполагают, что активность TG2 усугубляет фиброз почек за счет поляризации макрофагов M2 с использованием ALOX15.

• «Поляризация макрофагов, которая способствует фиброзу посредством сшивающих ферментов, имеет сходный механизм индукции как у людей, так и у мышей», — сказал Тацукава.
• «Нацелившись на регуляцию функции макрофагов, мы надеемся разработать методы лечения различных заболеваний, вызванных дисбалансом между стимулированием и подавлением воспаления, таких как фиброз, рак и атеросклероз».

Их исследование также предполагает, что препараты, разработанные для лечения глютеновой болезни, которые ингибируют TG2, могут быть перепрофилированы для лечения фиброза.

• «TG2 также превращает пшеничный глютен в глиадин, который, как известно, вызывает чувствительность к глютену (целиакию)», — сказал Тацукава.
• «Ингибитор TG2 был разработан для лечения этой целиакии и в настоящее время проходит клинические испытания. Мы считаем, что этот ингибитор можно использовать для лечения фиброза, поскольку исследователи, включая нашу группу, обнаружили, что введение ингибиторов TG2 подавляет патогенез моделей фиброза в почках, печени и легких».