Антивирусные синтетические соединения

При массовых исследованиях по скринингу адамантана и многих других химических соединений В. И. Вотяков (1980) изучил 68 перспективных препаратов по данным первичных апробаций на клеточных культурах и развивающихся куриных эмбрионах, причем только 9 из них оказались активными при проверке in vivo на белых мышах. Эти результаты демонстрируют нецелесообразность и неэкономичность затрат большого времени и средств на первичные испытания in vitro противогриппозных средств вместо прямых непосредственных испытаний любых новых соединений на белых мышах. В этом случае сразу же бракуются препараты, наделенные псевдоположительной активностью за счет высокой токсичности или неспецифического воздействия на чувствительные к вирусу клетки. Обзоры С. Hoffman (1978), I. Tamm (1979) и В. И. Вотякова (1980), Г. А. Галегова (1982) дают ценную информацию о современном состоянии химиопрофилактики и терапии вирусных инфекций. Эффективные препараты избирательно подавляют свои мишени, каковыми являются вирусные НК и белки, обеспечивающие их репликацию или отдельные стадии последней.

Очень скудный еще арсенал эффективных противовирусных препаратов включает:

• синтетические соединения (антиметаболиты и др.);
• ингибиторы иммунной системы;
• интерферон и его индукторы.

Антивирусные синтетические соединения получили начало с открытия в 50-х годах профилактического средства против оспы — метисазона. В 1952 г. были найдены ингибиторы вирусов герпеса и оспы, пригодные для эффективного местного применения в лечении герпетических заболеваний глаз: 5-йод-2-дезоксиуридин (стоксил) и его менее токсичный вариант — 5-бром-дезоксицитидин, эффективный против вирусов герпеса 1-го и 2-го типов. Препараты дезоксиуридина и ацилгуанозин, включаясь в ДНК вируса герпеса, подавляют особенно эффективно репродукцию возбудителя после фосфорилирования вирусов в зараженных клетках тимидинкиназой, но не ферментом самой клетки.

Гидрохлорид гуанидина и 2-(α-окси-бензил) — бензимидазол подавляют репликацию РНК многих вирусов, исключая пикорнавирусы.

Арабинозил-N-гидроксиаденин — активный ингибитор вируса гриппа. Изатин-β-тиосемикарбазон ограничивает трансляцию РНК-посредников вирусов, происходящую в поздние этапы вирусных инфекций после репликации ДНК.

Цитозинарабинозид (Ara-С), действующий против ДНК-содержащих вирусов, обладает выраженным иммунодепрессивным эффектом.

Для химиопрофилактики и терапии инфекций семейства ДНК-содержащих герпетических вирусов наиболее отчетливые успехи получены с препаратами из группы аналогов нуклеозидов, так называемых «анормальных нуклеозидов» [Галегов Г. А., 1982].

Наиболее высокий терапевтический эффект выявлен у нового поколения противогерпетических средств — ацикловира и (Е)-5-(2-бромвинил)-2-дезоксиуридина. Указанные антиметаболиты, особенно ацикловир, проявили особо выраженный антивирусный эффект в отношении ряда разновидностей возбудителей из семейства Herpesviridae (герпес обычный, герпес зостер, цитомегаловирус, вирусы псевдобешенства и Эпстайна — Барр), а также вирусов семейства Poxviridae (оспы человека и животных) [North Т., Cohen S., 1979; Alenius S. et al., 1982]. Существенно, что внутривенное или пероральное введение ацикловира обеспечило резкое снижение смертности людей от энцефалитов герпетической этиологии, а также значительный терапевтический эффект при генерализованной форме генитального герпеса и опоясывающего лишая. Механизм противовирусного действия анормальных нуклеозидов связан с подавлением синтеза вирусной ДНК за счет избирательной ингибиции вирусспецифических ферментов тимидинкиназы и ДНК-полимеразы.

«Грипп и его профилактика», А.А. Смородинцев