Главная / Новости / Как токсин скорпиона может помочь при боли

Как токсин скорпиона может помочь при боли


29 сентября 2021

Исследователи из Калифорнийского университета в Сан-Франциско и Университета Квинсленда обнаружили токсин скорпиона, который нацелен на «рецептор васаби», химически чувствительный белок, обнаруженный в нервных клетках, который отвечает за колющие боли в носовых пазухах от васаби и поток слез, связанных с рубкой лука. Поскольку токсин вызывает болевую реакцию посредством ранее неизвестного механизма, ученые считают, что его можно использовать в качестве инструмента для изучения хронической боли и воспаления, что в конечном итоге может привести к разработке новых видов неопиоидных болеутоляющих средств.

Выделения пептида WaTx

Ученые выделили токсин, короткий белок (или пептид), который они назвали «токсином рецептора васаби» (WaTx), из яда австралийского скорпиона Black Rock. Это открытие произошло, когда исследователи проводили систематический поиск соединений в яде животных, которые могут активировать и, следовательно, использоваться для исследования и изучения рецептора васаби — сенсорного белка, официально названного TRPA1 (произносится как «трип А1»), который встроен в сенсорную систему нервных окончания по всему телу. При активации TRPA1 открывается, открывая канал, который позволяет ионам натрия и кальция проникать в клетку, что может вызвать боль и воспаление.

Как токсин скорпиона может помочь при боли

«Думайте о TRPA1 как о «пожарной тревоге» организма для химических раздражителей в окружающей среде», — сказал Джон Лин Кинг, докторант программы для выпускников неврологии UCSF и ведущий автор исследования, опубликованного 22 августа 2019 года в Cell , в котором описывается токсин и его удивительный механизм действия. «Когда этот рецептор сталкивается с потенциально опасным соединением — в частности, с классом химических веществ, известных как «реактивные электрофилы», которые могут нанести значительный ущерб клеткам, — он активируется, чтобы вы знали, что подвергаетесь воздействию чего-то опасного, что вам необходимо удалить из себя.

Факторы окружающей среды активирующие TRPA1 в клетках

Сигаретный дым и загрязнители окружающей среды, например, богаты реактивными электрофилами, которые могут запускать TRPA1 в клетках, выстилающих поверхность дыхательных путей тела, что может вызывать приступы кашля и устойчивое воспаление дыхательных путей. Рецептор также может быть активирован химическими веществами, содержащимися в острой пище, такой как васаби, лук, горчица, имбирь и чеснок — соединениями, которые, по словам Лин Кинга, могли развиться, чтобы отговорить животных есть эти растения. WaTx, похоже, эволюционировал по той же причине.

Хотя многие животные используют яд, чтобы парализовать или убить свою добычу, WaTx, похоже, служит чисто защитной цели. Практически все животные, от червей до людей, имеют ту или иную форму TRPA1. Но исследователи обнаружили, что WaTx может активировать только версию, обнаруженную у млекопитающих, которых нет в меню скорпионов Black Rock, предполагая, что токсин в основном используется для отпугивания хищников из числа млекопитающих.

«Наши результаты представляют собой прекрасный и поразительный пример конвергентной эволюции, когда далекие родственные формы жизни — растения и животные — разработали защитные стратегии, нацеленные на один и тот же рецептор млекопитающих с помощью совершенно разных стратегий», — сказал Дэвид Джулиус, доктор философии, профессор и председатель UCSF. Кафедра физиологии и старший автор нового исследования.

Но что исследователи нашли наиболее интересным в WaTx, так это его способ действия. Хотя он запускает TRPA1, точно так же, как соединения, обнаруженные в острых растениях, — и даже нацеливается на тот же самый сайт на этом рецепторе — способ, которым он активирует рецептор, был новым и неожиданным.

  • Во-первых, WaTx проникает в ячейку, обходя стандартные маршруты, которые устанавливают строгие ограничения на то, что разрешено входить и выходить. Большинство соединений, от крошечных ионов до больших молекул, либо попадают в клетку посредством сложного процесса, известного как «эндоцитоз», либо попадают в нее, проходя через один из многих белковых каналов, которые исследуют поверхность клетки и действуют как привратники.
  • Но WaTx содержит необычную последовательность аминокислот, которая позволяет ему просто проникать через клеточную мембрану и проходить прямо внутрь клетки. Немногие другие белки способны на такой же подвиг. Самым известным примером является белок ВИЧ под названием Tat, но удивительно, что WaTx не содержит последовательностей, подобных тем, которые содержатся в Tat или в любом другом белке, который может проходить через клеточную мембрану.

«Было удивительно обнаружить токсин, который может проходить непосредственно через мембраны. Это необычно для пептидных токсинов », — сказал Лин Кинг. «Но это также интересно, потому что если вы поймете, как эти пептиды проникают через мембрану, вы сможете использовать их для переноса вещей — например, лекарств — в клетку, которые обычно не могут пройти через мембраны».

Оказавшись внутри клетки, WaTx прикрепляется к участку на TRPA1, известному как «аллостерическая связь», тому же самому участку, на который нацелены едкие растительные соединения и такие раздражители окружающей среды, как дым. Но на этом сходство заканчивается.

Как токсин скорпиона может помочь при боли

Раздражители растений и окружающей среды изменяют химию аллостерических связей, в результате чего канал TRPA1 быстро открывается и закрывается. Это позволяет положительно заряженным ионам натрия и кальция проникать в клетку, вызывая боль. Хотя оба иона могут проникать, когда TRPA1 активируется этими раздражителями, канал демонстрирует сильное предпочтение кальция и пропускает гораздо больше его в клетку, что приводит к воспалению. Напротив, WaTx вклинивается в аллостерическую связь и поддерживает канал. Это отменяет его предпочтение кальцию. В результате общий уровень ионов достаточно высок, чтобы вызвать болевой ответ, но уровень кальция остается слишком низким, чтобы вызвать воспаление.

Исследования боли и соматосенсора

Дэвид Джулиус использует натуральные продукты, такие как перец чили и васаби, для исследования боли и соматосенсора — процесса, при котором мы ощущаем прикосновение и температуру. Здесь он рассказывает о своих исследованиях по идентификации молекул, которые обнаруживают вредные (вызывающие боль) раздражители.

Чтобы продемонстрировать это, исследователи вводили либо горчичное масло, растительный раздражитель, который, как известно, активирует рецептор васаби, либо WaTx в лапы мышей. При применении горчичного масла они наблюдали острую боль, гиперчувствительность к температуре и прикосновениям — ключевые признаки хронической боли — и воспаление, о чем свидетельствует значительный отек. Но с WaTx они наблюдали острую боль и повышенную чувствительность к боли, но не отек.

«Когда нервные клетки запускаются кальцием, они могут испускать провоспалительные сигналы, которые сообщают иммунной системе, что что-то не так и нуждается в ремонте», — сказал Лин Кинг. «Это« нейрогенное воспаление» — один из ключевых процессов, которые не регулируются при хронической боли.

Наши результаты показывают, что вы можете отделить защитную острую болевую реакцию от воспаления, которое вызывает хроническую боль. Достижение этой цели, хотя бы в принципе, было давней целью в этой области».

Исследователи полагают, что их результаты помогут лучше понять острую боль, а также связь между хронической болью и воспалением, которые ранее считались экспериментально неразличимыми. Полученные данные могут даже заложить основу для разработки новых обезболивающих.

«Открытие этого токсина предоставляет ученым новый инструмент, который можно использовать для исследования молекулярных механизмов боли, в частности, для выборочного исследования процессов, которые приводят к повышенной чувствительности к боли», — сказал Лин Кинг. «И для тех, кто интересуется открытием лекарств, наши результаты подчеркивают перспективность TRPA1 как мишени для новых классов неопиоидных анальгетиков для лечения хронической боли».

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Top

Vitaminov.net