Как сдержать нейродегенерацию вызванную болезнью Альцгеймера

Повышение уровня норэпинефрина снижает маркеры нейровоспаления при MCI

Повышение уровня нейромедиатора норэпинефрина с помощью атомоксетина, перепрофилированного лекарства от СДВГ, может остановить нейродегенерацию у людей с ранними признаками болезни Альцгеймера, говорится в исследовании, проведенном в Центре здоровья мозга Эмори.

Результаты были опубликованы 17 декабря 2021 года в журнале Brain.

Это одно из первых опубликованных клинических исследований, показывающих значительное влияние на белок тау, который образует нейрофибриллярные клубки в головном мозге при болезни Альцгеймера. У 39 человек с легкими когнитивными нарушениями (MCI) шесть месяцев лечения атомоксетином снизили уровень тау-белка в спинномозговой жидкости участников исследования (CSF) и нормализовали другие маркеры нейровоспалительного процесса.

Исследование указывает на альтернативную лекарственную стратегию против болезни Альцгеймера, которая не основана на антителах против тау-белка или другого связанного с болезнью Альцгеймера белка, бета-амилоида.

Недавно одобренный FDA препарат адаканумаб нацелен на бета-амилоид, но его преимущества вызывают споры среди экспертов в этой области.

Исследователи Эмори пришли к выводу, что необходимы более масштабные и продолжительные исследования атомоксетина при MCI и болезни Альцгеймера. Препарат не оказал значительного влияния на когнитивные функции или другие клинические исходы, что ожидалось, учитывая относительно короткую продолжительность исследования.

«Одним из основных преимуществ атомоксетина является то, что он уже одобрен FDA и известен как безопасный», — говорит старший автор Дэвид Вайншенкер, доктор философии, профессор генетики человека в Медицинской школе Университета Эмори. «Благоприятные эффекты атомоксетина как на активность сети мозга, так и на маркеры воспаления в спинномозговой жидкости требуют оптимизма».

«Мы воодушевлены результатами исследования», — говорит ведущий автор исследования Аллан Леви, доктор медицинских наук, профессор неврологии медицинского факультета Университета Эмори и директор Института Гойзуэта @Emory Brain Health. «Лечение было безопасным, хорошо переносилось людьми с легкими когнитивными нарушениями и модулировало нейромедиатор норадреналина в мозгу, как мы и предполагали. Более того, наши исследовательские исследования показывают многообещающие результаты по визуализации и биомаркерам спинномозговой жидкости, которые необходимо отслеживать в более крупных исследованиях с более длительным периодом лечения».

Лечение головного мозга при болезни Альцгеймера

Исследователи из Эмори выбрали атомоксетин, коммерчески доступный как Strattera, с целью повышения уровня норадреналина в мозге, который, по их мнению, может стабилизировать уязвимую область мозга против нейродегенерации, связанной с болезнью Альцгеймера.

Норэпинефрин вырабатывается главным образом голубым пятном, участком ствола мозга, который, по-видимому, первым демонстрирует связанную с болезнью Альцгеймера патологию — даже у здоровых людей среднего возраста. Считается, что норэпинефрин уменьшает воспаление и стимулирует очищающие клетки микроглии от скоплений белков, таких как бета-амилоид и тау-белок. Повышение уровня норадреналина оказывает положительное влияние на когнитивные функции и патологию у мышей и крыс, моделирующих болезнь Альцгеймера.

• «Что-то, что могло показаться очевидным, но было абсолютно важным, — это наше открытие, что атомоксетин значительно повышает уровень норэпинефрина в спинномозговой жидкости у этих пациентов», — говорит Вайншенкер. «Для многих лекарств и испытаний очень сложно доказать целевое воздействие. Мы смогли напрямую оценить целевое взаимодействие».
• Вайншенкер также подчеркнул, что исследование выросло из доклинических исследований, проведенных на животных моделях , которые продемонстрировали потенциал норадреналина.
• «Сама идея использования атомоксетина для лечения легких когнитивных нарушений и болезни Альцгеймера возникла в результате исследований с использованием грызунов для моделирования и управления аспектами этих расстройств, и была бы невозможна без финансирования со стороны Национальных институтов здравоохранения, Ассоциации Альцгеймера, Альцгеймера. Фонд открытия лекарств и частные доноры », — говорит он. «Поддержка исследований на животных имеет решающее значение для биомедицинских прорывов в области нейродегенерации».

Исследование Эмори проводилось в период с 2012 по 2018 год с перекрестным дизайном, так что половина группы получала атомоксетин в течение первых шести месяцев, а другая половина получала плацебо, а затем люди менялись. Возможно, что участники, получавшие атомоксетин в течение первых шести месяцев, испытали эффект переноса после прекращения лечения, поэтому их второй шестимесячный период не обязательно был чистым плацебо.

У всех участников исследования было диагностировано легкое когнитивное нарушение и маркеры потенциального прогрессирования болезни Альцгеймера в их спинномозговой жидкости, основанные на измерении тау-белка и бета-амилоида. Более подробная информация о критериях включения доступна на сайте Clinicaltrials.gov.

Исследователи измерили уровни десятков белков в спинномозговой жидкости участников; Снижение уровня тау-белка от лечения атомоксетином было небольшим — около пяти процентов за шесть месяцев, — но если оно будет устойчивым, оно может оказать большее влияние на патологию Альцгеймера. Не наблюдалось значительного влияния на бета-амилоид.

Кроме того, у участников, принимавших атомоксетин, исследователи смогли обнаружить увеличение метаболизма в средней височной доле, критически важной для памяти, с помощью изображений мозга, полученных с помощью ПЭТ (позитронно-эмиссионной томографии).

Изучение на участниках

Участники исследования начали с низкой дозы атомоксетина и постепенно увеличивали дозу до 100 мг в день. Участники действительно испытали потерю веса (в среднем на 4 фунта) и учащение пульса (около 5 ударов в минуту) при приеме атомоксетина, но не продемонстрировали значительного повышения артериального давления. Некоторые люди сообщали о побочных эффектах, таких как желудочно-кишечные симптомы, сухость во рту или головокружение.

FDA одобрило атомоксетин в 2002 году для лечения СДВГ (синдром дефицита внимания и гиперактивности) у детей и взрослых, и было показано, что этот препарат безопасен для пожилых людей. Считается, что он имеет низкий потенциал злоупотребления по сравнению с обычными стимуляторами, которые обычно назначают при СДВГ.

Заглядывая вперед, теперь можно визуализировать целостность голубого пятна у живых людей с помощью методов МРТ, так что это может стать важной частью более крупного последующего исследования, говорит Вайншенкер. Эффекты атомоксетина недавно были изучены на людях с болезнью Паркинсона — преимущества, по-видимому, больше у тех, у кого нарушена целостность голубого пятна.

Финансирование исследования было предоставлено фондами семьи Кокса и Кенана и Фондом открытия лекарств при болезни Альцгеймера.