Главная / Новости / Чем грозит борьба с устойчивостью к антибиотикам

Чем грозит борьба с устойчивостью к антибиотикам


20 ноября 2021

По мере роста бактериальных инфекций, невосприимчивых к лекарствам, растет необходимость в разработке более эффективных антибиотиков.

Пока существуют антибиотики, существует также и устойчивость к антибиотикам — неизбежный результат, поскольку инфекционные бактерии постоянно развиваются, чтобы уклоняться от самих лекарств, предназначенных для их уничтожения.

Сегодня устойчивость к антибиотикам считается серьезной угрозой для здоровья во всем мире. По оценкам Центров по контролю и профилактике заболеваний США , ежегодно не менее 2,8 миллиона человек заболевают инфекциями, устойчивыми к антибиотикам, что приводит к более чем 35 000 смертей.

Иллюстрация бактериальной инфекции

Тем не менее, в последние десятилетия разработка антибиотиков идет медленно, и на рынок не поступило никаких новых классов антибиотиков. Между тем, широкое использование ограниченного числа доступных в настоящее время антибиотиков стимулировало развитие резистентности у большего числа штаммов бактерий, при этом были обнаружены дополнительные штаммы, уже устойчивые к доступным антибиотикам, часто в больницах. Ожидается, что со временем эта ситуация только ухудшится, что приведет к увеличению числа устойчивых к лекарствам бактериальных инфекций и смертей.

Маофу Ляо, доцент кафедры клеточной биологии Института Блаватника Гарвардской медицинской школы, рассказал Harvard Medicine News о резистентности к антибиотикам и проблемах разработки новых антибиотиков.

Ляо объяснил, как исследования его группы белковых структур в бактериях могут помочь в разработке антибиотиков, и описал новый конвейер, который его лаборатория создает для улучшения процесса.

В недавно опубликованном в Science исследовании Ляо и его коллеги продемонстрировали, что их конвейер может эффективно идентифицировать соединения, которые мешают жизненно важным белкам бактерий и, следовательно, могут иметь потенциал в качестве антибиотиков.

Каковы наиболее серьезные проблемы с доступными в настоящее время антибиотиками?

Ляо: Одна из проблем заключается в том, что большая часть усилий по разработке лекарств зависит от отрасли, но разработка антибиотиков требует много времени и дорого — и часто не обязательно требуется для лечения и пациенты не принимают их на регулярной основе. Трудно убедить промышленность в том, что стоит разрабатывать новые антибиотики, когда требуются такие большие усилия и деньги, а прибыль не является предсказуемой или немедленной.

Вторая проблема — это то, как мы используем антибиотики. В течение долгого времени мы полагались на одноразовые антибиотики или ограниченную комбинацию антибиотиков. Это позволяет бактериям легко приобретать устойчивость. Затем они могут передать эту способность другим бактериям, которые не подвергались воздействию антибиотиков. Итак, мы используем очень ограниченные средства, с которыми бактерии могут легко справиться.

Чем грозит борьба с устойчивостью к антибиотикам

Другой важный вопрос — как мы разрабатываем антибиотики. За некоторыми исключениями, наши усилия по выявлению новых антибиотиков в основном основываются на химических фильтрах против роста бактерий. Люди проводят скрининг и надеются найти какое-нибудь волшебное соединение, которое с большой эффективностью убивает бактерии. Получив это, они передают соединение химикам, которые оптимизируют его и, надеюсь, превратят в клинически полезный антибиотик.

Такие экраны не могут нацеливаться на определенные белки бактерий и могут исключать соединения, которые могут атаковать важные бактериальные белки. Более того, для антибиотиков, разработанных с помощью таких проверок, мы часто не знаем основного механизма их действия или почему они перестают действовать, когда возникает резистентность. Это критический пробел в нашем нынешнем подходе.

  • HMNews: Что вы изучаете в области устойчивости к антибиотикам?

Ляо: У меня давний интерес к изучению того, как работают белки, поэтому я занялся изучением белковых механизмов. Внутри человека или любых живых организмов есть много белков, которые выполняют разные функции. В бактериях некоторые из этих белков выполняют важную работу, поэтому, если белки нарушены, бактерии не будут счастливы и даже могут погибнуть. Это то, что мы хотели бы использовать. Во-первых, мы хотим понять, как работают эти незаменимые белки внутри бактерий, а затем мы хотим использовать эту информацию, чтобы направить наши усилия на уничтожение бактерий с помощью антибиотиков.

  • HMNews: Не могли бы вы подробнее рассказать о бактериях, которые вы изучаете?

Ляо: Большая часть нашей работы сосредоточена на кишечной палочке , которая является модельным организмом, связанным со многими патогенными бактериями. E. coli — это тип грамотрицательных бактерий, что означает, что у нее есть дополнительная мембрана в дополнение к обычной мембране вокруг клетки. Эта дополнительная внешняя мембрана жизненно важна для поддержания жизни микроба. Он предотвращает попадание в клетку многих вещей, в том числе антибиотиков, и играет ключевую роль в устойчивости к антибиотикам. Наружная мембрана состоит из липидов, но многие из этих липидных молекул прикреплены к длинным цепочкам полисахаридов или сахаров, поэтому мембрана выглядит волосатой, но эти волоски на самом деле представляют собой цепи сахара.

Это большие странные липидные молекулы, называемые липополисахаридами, которые должны синтезироваться внутри клетки, а затем транспортироваться к внешней мембране, где они собираются. Мы изучаем белки, участвующие в транспортировке этих липидов изнутри клетки на внешнюю поверхность. Белки, участвующие в процессе транспорта, необходимы для выживания и роста E. coli . Если мы сможем каким-то образом вмешаться в функцию этих транспортных белков, мы сможем повлиять на рост и выживание бактерий.

  • HMNews: В своих исследованиях вы используете метод под названием Cryo-EM. Какие преимущества у этой техники?

Ляо:Крио-ЭМ — это метод микроскопии, используемый в структурной биологии, которая представляет собой область, цель которой — видеть мелкие предметы в высоком разрешении. Традиционная структурная биология полагалась на такие методы, как рентгеновская кристаллография, для получения деталей структуры белка с высоким разрешением. Однако с помощью рентгеновской кристаллографии вы должны поместить свой белок в контакт с кристаллами, а не в раствор, что затрудняет наблюдение всех различных конформаций или форм белка — только некоторые из них могут иметь значение. Cryo-EM более гибок, потому что не требует контакта с кристаллами. Вы замораживаете образец белка во льду, помещаете его в микроскоп и делаете много-много изображений. Эти изображения можно объединить и обработать для получения структур белка с высоким разрешением в его различных конформациях.Кишечная палочка работает. Мы можем посмотреть на весь комплекс белок-липид в высоком разрешении, чтобы увидеть, как белок взаимодействует со своим липидным субстратом во многих деталях.

  • HMNews: Как результаты крио-ЭМ могут улучшить разработку антибиотиков?

Ляо: Мы пытаемся создать совершенно новый конвейер для разработки антибиотиков. Процесс начинается с химического анализа, чтобы найти соединение, которое может остановить активность незаменимых белков в бактериях. Получив это, мы используем крио-ЭМ, чтобы получить структуру целевого белка, связанного с соединением, с высоким разрешением. Затем мы знаем, в каком кармане соединение связывается с белком, и получаем информацию с высоким разрешением о связывающем кармане. Мы используем структурную информацию об этом так называемом кармане с лекарствами, чтобы создать виртуальный экран, потенциально используя искусственный интеллект, чтобы найти другие соединения с другими химическими основами или каркасами, которые связываются с тем же карманом на белке.

Итак, мы задаемся вопросом: какие еще соединения с другими каркасами могут использовать преимущества этого кармана, который работал для первого соединения? Затем мы используем крио-ЭМ, чтобы определить структуру белка, связанного с любым новым соединением, которое было идентифицировано, и подтвердить влияние соединения на активность белка и рост бактерий. Мы делаем это, чтобы подтвердить наш прогноз и получить более подробную информацию о том, как каждая часть нового соединения взаимодействует с карманом; какие части более важны, какие менее важны.

Мы также получаем информацию о возможных вариациях кармана, на который воздействуют наркотики, когда белок связывается с новым соединением, чтобы мы могли лучше понять взаимодействие между протеином и соединением. Это дает нам рациональный способ дальнейшей оптимизации соединения по мере его превращения в антибиотик. В нашей недавней статье в Science мы успешно использовали этот конвейер, чтобы идентифицировать совершенно другое соединение, которое оказывало такое же влияние на важный белок-переносчик, что и наше исходное соединение.

  • HMNews: Какова долгосрочная цель вашего трубопровода?

Ляо: Мы все еще проводим начальную работу, чтобы продемонстрировать возможности нашего конвейера, но, поскольку мы сосредотачиваемся на этих важных белках-переносчиках, мы надеемся, что эту информацию можно будет использовать для разработки более эффективных антибиотиков. В ходе нашего исследования мы поняли, что знание механизма действия соединения и наличие информации с высоким разрешением о том, как соединение взаимодействует с целевым белком, действительно открывает много возможностей для разработки антибиотиков. Это позволяет нам использовать более рациональные подходы для эффективной разработки антибиотиков.

Наша цель — изменить способ разработки антибиотиков. Мы хотели бы показать, что новые идеи и новые технологии могут превратить открытие антибиотиков в более систематический, рациональный и надежный процесс.

Чем грозит борьба с устойчивостью к антибиотикам

Я надеюсь, что в будущем, изменив способ разработки антибиотиков, люди в конечном итоге смогут выиграть гонку устойчивости к антибиотикам. Я думаю, что нам следует разработать широкий спектр антибиотиков широкого и узкого спектра действия: у нас должно быть несколько лекарств для нацеливания на несколько белков внутри бактерий, и у нас должно быть несколько лекарств для нацеливания на один и тот же незаменимый белок с помощью разных механизмов, таких как разные наборы лекарств.

Если у нас есть большой набор полезных антибиотиков, бактерии не смогут так легко выработать устойчивость.

Кроме того, мы можем комбинировать разные антибиотики для разных пациентов в зависимости от их конкретного заболевания и инфекционных состояний, чтобы получить наилучшие результаты. Во-первых, нам нужны инструменты, а затем мы сможем найти разумные способы их использования. Но если у нас нет инструментов под рукой, мы действительно ничего не сможем сделать.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Top

Vitaminov.net