Ученые оптимизировали пептид, который, как известно, предотвращает белковую ошибку, которая приводит к болезни Паркинсона, что делает его сильным кандидатом для будущей разработки в качестве лекарства.
Молекула, которая обещает предотвратить болезнь Паркинсона, была усовершенствована учеными из Университета Бата и потенциально может быть превращена в лекарство для лечения неизлечимого нейродегенеративного заболевания.
Новый пептид обещает стать предшественником лекарства для лечения болезни Паркинсона, часто известной своим характерным тремором рук.
Биохимия сказала: «Предстоит еще много работы, но эта молекула может стать предшественником лекарства. Сегодня есть только лекарства для лечения симптомов болезни Паркинсона — мы надеемся разработать лекарство, которое сможет вернуть людям хорошее здоровье еще до появления симптомов».
Характеристика Болезни Паркинсона
Болезнь Паркинсона характеризуется «неправильным сворачиванием» специфического белка в клетках человека, где он агрегируется и начинает работать со сбоями. Белок — альфа-синуклеин (αS) — в изобилии присутствует в головном мозге всех людей. После неправильной укладки он накапливается в больших массах, известных как тельца Леви. Эти массы состоят из агрегатов αS, которые токсичны для клеток мозга, вырабатывающих дофамин, вызывая их гибель. Именно это снижение передачи сигналов дофамина вызывает симптомы болезни Паркинсона, поскольку сигналы, передающиеся от мозга к телу, становятся шумными, что приводит к характерному тремору, наблюдаемому у больных.
Предыдущие усилия по нацеливанию и «детоксикации» нейродегенерации, вызванной αS, привели к тому, что ученые проанализировали обширную библиотеку пептидов (коротких цепочек аминокислот — строительных блоков белков), чтобы найти лучшего кандидата для предотвращения неправильной укладки αS. Из 209 952 пептидов, проверенных в более ранней работе ученых из Бата, пептид 4554W оказался наиболее многообещающим, ингибируя агрегацию αS в формы токсических заболеваний в лабораторных экспериментах, как в растворах, так и на живых клетках.
Модификация пептида 4554W
В своей последней работе группа ученых модифицировала пептид 4554W, чтобы оптимизировать его функцию. Новая версия молекулы — 4654W (N6A) — состоит из двух модификаций в родительскую амино- кислоты последовательности , и доказала, что значительно более эффективным, чем его предшественник на сокращение неправильного сворачивания, агрегации и токсичности. Однако, даже если модифицированная молекула продолжит доказывать свою эффективность в лабораторных экспериментах, до изобретения лекарства от болезни еще много лет.
Доктор Ричард Мид. Предоставлено: Университет Бата.
Доктор Ричард Мид, ведущий автор исследования, сказал: «Предыдущие попытки ингибировать агрегацию альфа-синуклеина с помощью низкомолекулярных препаратов были безрезультатными, поскольку они слишком малы, чтобы ингибировать такие крупные белковые взаимодействия. Вот почему пептиды являются хорошим вариантом: они достаточно велики, чтобы предотвратить агрегацию белка, но достаточно малы, чтобы их можно было использовать в качестве лекарства. Эффективность пептида 4654W(N6A) в отношении агрегации альфа-синуклеина и выживаемости клеток в культурах очень интересна, поскольку она подчеркивает, что теперь мы знаем, на что нацелить белок альфа-синуклеина, чтобы подавить его токсичность. Это исследование не только приведет к разработке новых методов лечения для предотвращения заболевания, но также раскроет фундаментальные механизмы самого заболевания, способствуя нашему пониманию того, почему в первую очередь происходит неправильное свертывание белка».
Профессор Мейсон добавил: «Далее мы будем работать над тем, как доставить этот пептид в клинику. Нам нужно найти способы модифицировать его, чтобы он был более похож на лекарство и мог проникать через биологические мембраны в клетки мозга. Это может означать переход от встречающихся в природе аминокислот к молекулам, созданным в лаборатории».
Это исследование также имеет значение для болезни Альцгеймера, диабета 2 типа и других серьезных заболеваний человека, симптомы которых вызваны неправильным сворачиванием белков.
Доктор Роза Санчо, глава исследовательского отдела Alzheimer’s Research UK, сказала:
- «Поиск способов предотвратить превращение альфа-синуклеина в токсическое вещество и повреждение клеток головного мозга может указать на новый путь для будущих лекарств, чтобы остановить разрушительные болезни, такие как болезнь Паркинсона и слабоумие с тельцами Леви.
- «Мы рады, что поддержали эту важную работу по разработке молекулы, которая может предотвратить неправильное свертывание альфа-синуклеина. Молекула была протестирована на клетках в лаборатории и потребует дальнейшей разработки и тестирования, прежде чем ее можно будет превратить в лечение. Этот процесс займет несколько лет, но это многообещающее открытие, которое может проложить путь к новому лекарству в будущем».
- «В настоящее время не существует методов лечения болезни Паркинсона или деменции с тельцами Леви, модифицирующих заболевание, поэтому постоянные инвестиции в исследования так важны для всех, кто живет с этими заболеваниями».
Это исследование финансировалось BRACE, Исследовательским советом по изучению болезни Альцгеймера в Великобритании, Исследовательским советом по инженерным и физическим наукам.