Расщепитель хроматина не позволяет факторам транскрипции вызывать рак, что может служить потенциальным подходом к лечению более 90% случаев рака простаты.
В то время как исследователи идентифицировали несколько генов, вызывающих рак простаты, новое исследование, опубликованное в Nature, показывает, что хозяин марионеток контролирует струны.
На переднем плане: SWI / SNF допускает онкогенную транскрипцию. Предпосылки: SWI / SNF инактивирован, прекращая онкогенную транскрипцию. Предоставлено: Студия Эллы Мару.
Строки: гены, вызывающие рак, или онкогены, такие как рецептор андрогенов, FOXA1, ERG и MYC.
Хозяин марионеток: комплекс ремоделирования хроматина, называемый SWI / SNF, который контролирует способ, которым ДНК упорядочивается и уплотняется, чтобы соответствовать ядру клетки. Ключевая субъединица этого комплекса обеспечивает энергию для разворачивания ДНК, чтобы обеспечить доступ к энхансерным элементам, которые ускоряют экспрессию генов, управляющих раком.
Как работает комплекс SWI / SNF
В текущем исследовании исследователи из онкологического центра Рогеля при Мичиганском университете продемонстрировали, что комплекс SWI / SNF облегчает доступ к энхансерам, с которыми онкогены могут связываться, и управлять экспрессией последующих генов при раке. Разрушение части этого комплекса блокирует онкогены, как перерезание ниточек кукловода.
Открытие раскрывает новый подход к лечению рака простаты, вызванный различными генетическими факторами, которые в общей сложности составляют более 90% всех случаев рака простаты.
В клетках человека ДНК плотно обернута вокруг гистоновых белков, вместе называемых хроматином. Они образуют физический барьер для всех процессов, основанных на ДНК. Разработаны специализированные белковые механизмы, которые потребляют энергию и регулируют физическое состояние ДНК для ее функциональной активации. Эти комплексы работают в тесном взаимодействии с ДНК-связывающими регуляторными факторами, называемыми факторами транскрипции, для придания отчетливой клеточной идентичности и функции.
«Это первая демонстрация в раке того, что блокирование доступа к хроматину может использоваться как средство лечения рака. Благодаря уплотнению хроматина вокруг этих энхансерных элементов, факторы транскрипции блокируются от связывания с энхансерными элементами, которые вызывают рак», — сказал автор исследования Арул М. Чиннайян, доктор медицинских наук, директор Мичиганского центра трансляционной патологии и С.П. Хикса. Профессор патологии и урологии в Мичиганской медицине.
Исследователи изучили несколько моделей рака простаты, которые экспрессировали разные онкогены. Они обнаружили, что блокирование комплекса SWI / SNF замедляет рост раковых клеток и вызывает гибель клеток, особенно в опухолях, управляемых FOXA1 или рецептором андрогенов. Эффекта на доброкачественные клетки простаты не наблюдалось.
В нормальном развитии комплекс SWI / SNF имеет важное значение. «Нормальные клетки могут выжить при стандартных уровнях транскрипции генов, но раковые клетки особенно зависимы от этих участков энхансера. Им нужен доступ к этим энхансерам, чтобы повысить экспрессию онкогенных мишеней», — сказал Чиннайян.
Компоненты комплекса SWI / SNF мутируют при ряде видов рака, но редко при раке простаты. Рак предстательной железы, управляемый рецептором андрогена или FOXA1, был более чувствителен к разрушителю SWI / SNF, чем даже рак, в котором субъединицы были мутированы.
Реакция к агенту SWI / SNF
«Без мутаций и с вовлечением только онкогенных факторов транскрипции клетки рака простаты были чрезвычайно чувствительны к этому деградирующему агенту, даже в большей степени, чем рак легких, в котором произошла мутация компонента пути», — сказал Чиннайян. «Отключив этот комплекс SWI / SNF, мы увидели преимущественную активность против некоторых видов рака и отсутствие токсичности для нормальных клеток или нормальных тканей. Это служит хорошим предзнаменованием для клинических исследований с использованием соединений, нацеленных на этот путь».
Это также предполагает возможность использования этого подхода для других типов рака, зависимых от онкогенных факторов транскрипции, включая некоторые множественные миеломы и другие виды рака крови.
Лаборатория Чиннайян. Предоставлено: онкологический центр Рогеля.
Исследователи использовали деструктор SWI / SNF, разработанный индийской компанией Aurigene Discovery Technologies. Эти соединения разрабатываются для будущих клинических испытаний.
- Команда Rogel будет продолжать изучать биологию этого комплекса, помогать в разработке соединений, нацеленных на этот комплекс, и оценивать, какие другие типы рака могут реагировать на этот подход. Для рака простаты они изучают в лаборатории комбинированную терапию с использованием деструктора SWI / SNF с антиандрогенной терапией. Этот подход еще не прошел клинических испытаний.
- Финансирование: Премия Фонда рака простаты, гранты Национального института рака P50-CA186786, R35-CA231996, U01-CA214170, P30-CA046592, Программа исследования рака простаты W81XWH-21-1-0500 Министерства обороны. Чиннайян — исследователь Медицинского института Говарда Хьюза, научный сотрудник А. Альфреда Таубмана и профессор Американского онкологического общества.
- Раскрытие информации: S. Sasmal., LK, SM, CA, S. Samajdar, KA и MR связаны с Aurigene Discovery Technologies. JG, MSB и MB связаны с Dovetail Genomics. AMC является соучредителем и входит в состав научных консультативных советов LynxDx, Oncopia и Esanik. AMC входит в состав научно-консультативного совета Tempus и Ascentage.