Ученые обнаружили, что крошечные РНК вызывают разные виды лейкозов
Ученые из Института Уайтхэд (Whitehead Institute) с помощью экспериментов на мышах доказали, что сверхсинтез микро-РНК 125b (miR-125b) может самостоятельно вызвать лейкемию и ускорить прогрессирование болезни. Результаты их исследований опубликованы в онлайновом издании «Труды Национальной академии наук США» (Proceedings of the National Academy of Sciences).
«Уровень микро-РНК повышается при многих видах рака, но может ли повышенная регуляция микро-РНК у людей и мышей действительно вызывать рак? Вот в чем вопрос», — говорит член-учредитель Института Уайтхэд Харвей Лодиш. «Эта 22-нуклеотидная РНК, одна из самых микроскопических РНК в организме, по всей видимости, вызывает лейкемию при сверхэкспрессии».
Согласно оценкам Национального института исследований рака, в 2010 году у более чем 43000 американцев диагностируют ту или иную форму лейкемии, и примерно 22000 из них умрут от этой болезни. При лейкемии один тип кроветворной клетки неконтролируемо делится в костном мозге, вытесняя другие клетки крови и зачастую вызывая снижение иммунитета, анемию и повреждения органов.
Виды лейкемии различаются по типам гиперпролиферирующих клеток, тому, являются ли они клетками лимфоидного (B- или T-клетки) или миелоидного ряда. Как и другие виды рака, лейкемия вызывается генетическими мутациями, которые изменяют способ деления, разрастания или созревания клеток. Некоторые лейкозогенные мутации, как, например, слияние генов BCR-ABL, относительно хорошо изучены, но очень мало известно о многих других мутациях, вызывающих лейкемию.
В статье, опубликованной в «Трудах НАН», ведущий автор Марина Буске исследовала малоизученную мутацию, которая приводит к сверхэкспрессии miR-125b у некоторых пациентов с лейкемией. Микро-РНК, такие как miR-125b, представляют собой очень короткие фрагменты РНК, которые при нормальных условиях точно настраивают активность генов-мишеней. Некоторые мишени miR-125b уже были описаны, включая гены, участвующие в образовании P53 пути. Эти мишени, которые обнаружил бывший студент Лодиша, Минь Ле, связаны с запрограммированной гибелью клеток (апоптозом).
Мутации могут вызвать дисфункцию этого настроечного механизма. В случае мутации, исследованной Буске, продуцирование miR-125b ускоряется в 90 раз по сравнению с нормальной экспрессией.
Чтобы понять, может ли эта сверхэкспрессия действительно вызвать лейкемию сама по себе, Буске ввела мышам эмбриональные клетки печени, которые усиленно продуцировали miR-125b. По прошествии 16 недель у мышей наблюдалось чрезвычайно высокое продуцирование miR-125b. Между 12-ой и 29-ой неделями после трансплантации, половина мышей умерли от одного из трех типов лейкемии: миелопролиферативной неоплазмы, B-клеточного острого лимфобластного лейкоза или T-клеточного острого лимфобластного лейкоза.
«Так как miR-125b может привести к различным видам лейкемии, она является основной онкогенной микро-РНК, — говорит Буске. – Интересно также и то, что сверхэкспрессия miR-125b наблюдается у пациентов с B-клеточным лимфобластным лейкозом и миелоидным лейкозом, поэтому я уверена, мы сможем обнаружить сверхэкспрессию и при других видах лейкозов».
Выяснив, что miR-125b может вызывать различные лейкозы, Буске также проверила, может ли сверхсинтез miR-125b ускорить прогрессирование болезни. Экспериментальным мышам, у которых отсутствовал костный мозг, она трансплантировала клетки костного мозга, в которых имелись либо только мутации гена BCR-ABL, либо одновременно две мутации – гена BCR-ABL и сверхсинтеза miR-125b. Медиана выживаемости у мышей с обеими мутациями составила 21 день, в то время как у группы только с мутацией гена BCR-ABL – 35 дней. Это статистически значимая разница.
Оба эксперимента показывают, что сверхэкспрессия miR-125b может быть как первичной причиной развития лейкоза, так и вторичным фактором, ускоряющим его прогрессирование. Хотя многие из генов-мишеней miR-125b пока еще не идентифицированы, Буске утверждает, что они, вероятно, участвуют в пролиферации и созревании клеток.
«Есть одна проблема с этими микро-РНК – каждая обладает множеством мишеней, — говорит Буске, которая собирается исследовать эти мишени и дальше. – Я бы сказала, нет одной хорошей мишени, но я полагаю, что найду комбинацию мишеней». Как только удастся их идентифицировать, Буске надеется, что miR-125b или ее генные мишени можно будет использовать в терапевтических целях. Лодиш, однако, настроен по этому поводу скептически.
«Мы знаем, что miR-125b может спровоцировать лейкемию, — говорит Лодиш. – Но мы не знаем, нужен ли все еще miR-125b пациенту, когда рак уже прогрессировал. Если установленная лейкемия не требует сверхэкспрессии miR-125b, тогда использование микро-РНК в качестве мишени вряд ли будет иметь эффект».
Источник: medicaldaily.com
Перевод: Vitaminov.net
